مرور سيستماتيك اثر بخشي Imiquimod در درمان زگيل دستگاه تناسلي خارجي

1- دكتر فريبا جعفري: استاديار فارماكولوژي دانشكده داروسازي، دانشگاه علوم پزشكي اصفهان، مركز تحقيقات پوست و سالك
Theraputics Initiative, Department of Anesthesiology, Pharmacology and Theraputics, University of British Colombia (UBC), Vancouver, Canada
آدرس: اصفهان، خيابان خرم، بعد از چهارراه شهيدان مجتمع تحقيقاتي درماني حضرت صديقه طاهره (س)، طبقه سوم. تلفن: 3373736
Email: Jaffary@ Pharm.mui.ac.ir

2- Musini V, MD: MSC، DPH، Senior Medical Researcher
Theraputics Initiative, Department of Anesthesiology, Pharmacology and Theraputics, University of British Colombia (UBC), Vancouver, Canada

2- دكتر محمدعلي نيلفروش زاده: دانشيار پوست، مركز تحقيقات پوست و جذام، دانشگاه علوم پزشكي تهران، رياست مركز تحقيقات پوست و سالك، دانشگاه علوم پزشكي اصفهان.
آدرس: اصفهان، خيابان خرم، بعد از چهارراه شهيدان مجتمع تحقيقاتي درماني حضرت صديقه طاهره (س)، طبقه سوم. تلفن: 3373736
Email: Nilfroushzadeh@mui.ac.ir

4- Basset K, MD: Ph.D
Theraputics Initiative, Department of Anesthesiology, Pharmacology and Theraputics, University of British Colombia (UBC), Vancouver, Canada

مولف مسئول: دكتر فريبا جعفري: استاديار فارماكولوژي دانشكده داروسازي، دانشگاه علوم پزشكي اصفهان، مركز تحقيقات پوست و سالك
Theraputics Initiative
Department of Anaesthesiology, Pharmacology and Theraputics 2176 Health Sciences Mall
Van Couver, BC, Canada V6T 1Z3
Email: Jaffary@Pharm.mui.ac.ir
Jaffary@interchange.ubc.ca

عنوان مكرر: مرور سيستماتيك بررسي Imiquimod در درمان زگيل تناسلي خارجي

خلاصه:
هدف از اين مرور بررسی منافع درماني Imiquimod در مقایسه با ساير درمانها يا پلاسبو در درمان بيماران مبتلا به زگیل ناحیه اطراف مقعدودستگاه ژنيتال خارجي يا كونديلوما آكاميناتا ميباشد.
در اين مطالعه، مقالات MEDLINE (از 1966 تا مارچ 2006)، EMBASE (از 1988 تا مارچ 2006) و Cochrane data base for Randomized controlled trials بررسی گردید.
بطور كلي 8 مطالعه كارآزمايي باليني تصادفي كه شرايط ورود به مطالعه را داشتند انتخاب شدند.
هيچكدام از اين مقالات، Imiquimod را با ساير درمانها مقايسه نكرده بودند. 7 مطالعه كارآزمايي باليني Imiquimod (كرم 1%، 2% و يا 5%) را با پلاسبو در بيماران با ايمني نرمال مقايسه كرده بودند كه فقط 2 مطالعه بر روی دوز و فواصل درمانی توصيه شده بود و دوره پيگيري 12 هفته اي داشت.
ميزان مرگ و مير و عوارض جدي گزارش نشده بود. اثر بخشي بهتر Imiquimod نسبت به ساير درمانهاي موجود در درمان زگيل ناحيه تناسلي يا ناحیه اطراف مقعد به اثبات نرسيده است.
در بيماران با ايمني نرمال، شواهد كافي مطرح مي كند كه كرم Imiquimod 5% با مصرف 3 بار در يك هفته براي حداكثر 16 هفته، در مقايسه با پلاسبو اثربخشي بيشتري به شكل بهبودي كامل بدون عود در طی 12 هفته پيگيري پس از خاتمه درمان، داشته است. (ARR=27%, NNT=4%).
افزايش واضحي در چندين عارضه جانبي وجود داشته است. (اريتم NNH= 2, ARI= 43%، اروزيون ARI= 24%، NNH=4، خارش ARI= 22%، NNH:5، ادم ARI= 15% NNH= 7، دلمه و خشکی پوست NNH:8, ARI: 13% (Scabbing) و سفتي NNH= 17, ARI= 6%).
بر اساس يك مطالعه كارآزمايي باليني در افرادمبتلا به نقص ايمني (HIV مثبت)، ما نتيجه گيري كرديم كه شواهد كافي مبني بر اثرات مفيد Imiquimod نسبت به پلاسبو در این گروه وجود ندارد.
واژه هاي كليدي: Imiquimod، زگيل تناسلي خارجي، مرور سيستماتيك

مقدمه :
زگيل دستگاه تناسلي خارجي (EGW) كه در اثر عفونت با ويروس پاپيلوماي انساني (HPV) ايجاد
مي شود، شايعترين بيماري منتقله از راه جنسي است. عفونت HPV دستگاه تناسلي در اثر انتقال اوليه در تماس جنسي با فرد مبتلا ديده مي شود.
در بيشتر افراد، انتقال مادر به جنين ديده مي شود. دوره كمون از 2 هفته تا 8 ماه متغير است.
.(Ting and Dytoc, 2004) EGW غالباً بدون علامت است ولي بسته به موقعيت آناتوميكي و اندازه مي تواند دردناك، خارش دار يا شكننده باشد.
اپيدميولوژيستها ميزان عفونت با HPV را حدود 5/5 ميليون نفر در يكسال در آمريكا، تخمين زده اند و بيش از 75% مردان و زنان فعال از لحاظ جنسي پاسخ ايمني به شكل توليد آنتي بادي برضد ويروس داشته اند.
تخمين شيوع عفونت HPV با توجه به جمعيت مورد مطالعه و تستهاي انجام شده متفاوت است. حدود 20-10% بالغين فعال از لحاظ جنسي شواهد مولكولي درگيري عفونت با HPV را داشته اند كه در
75-50% آنها از انواع پرخطر هستند.
شواهد سرولوژيكي بيان مي كند كه بيش از 50% زنان فعال از لحاظ جنسي، سابقه عفونت حداقل يك نوع HPV را داشته اند. ميزان عفونت با هر نوع HPV در بين زنان جوان فعال از لحاظ جنسي طي 3 سال دریک مطالعه اخير 44% بوده است. اگرچه بيشتر اين عفونتها موقتي هستند، زنان زير 30-25 سال ميزان عفونت بالاتري داشتند اگرچه پيك ديگري نیز در زنان در سن پس از يائسگي ديده شده است. (Koliopoulos 2005).
يك مطالعه شيوع HPV در زنان در Ontario را گزارش كرده است كه بالاترين شيوع HPV در حدود 24% در زنان 24-20 سال و كمترين ميزان شيوع در گروههاي سني بالاتر در حدود 4/3% در زنان 45 تا 49 سال مي رسد. (Sellors et al 2000).انجام تست HPV یک سال بعد،وقوع 1/11% ( ) مورد جديد عفونت HPV را در زنان مطرح كرد كه با حداكثر ميزان 20% ( ) در گروه سني 19-15 سال ديده شد.
از زناني كه عفونت قبلي HPV داشتند،در 9/51% موارد ( ) عفونت برطرف شده بود (Sellors et al 2003).
از جمعيت مبتلا به عفونت HPV، فقط %2-1 ضايعات فعال EGW را بروز می دهند.
بيش از 80 نوع مختلف HPV وجود دارد و نزديك به 30 نوع از آنها با عفونت اپي تليوم ژنتيال مرتبط است. (Ting and Dytoc 2004).. گونه هاي HPV 6و 11 غالباً باعث EGW مي شود.
اين گونه ها بندرت با كارسنيوم پيشرونده سلولهاي اسكواموس دستگاه تناسلي خارجي مرتبط است. با این وجود، تيپهاي 16، 18، 31، 33 و 35 غالباً در زگيل تناسلي ديده مي شود و با نئوپلاسم اسكواموس داخل اپي تيليوم ژنتيال خارجي(یعنی ولو، پنيس و آنوس)، كه شامل كارسينوم insitu سلولهاي اسكوامو، پاپولوز بوونوئيد، اريتروپلازي Queyrate، بيماري Bowen ژنتيال، مي باشند، مرتبط هستند.
اين گونه هاي HPV همچنين با ديسپلازي داخل اپي تليالی و كارسينوم سلولهاي اسكوامو در ناحيه واژن، مقعد وسروكيس مرتبط هستند. بيماراني كه زگيل تناسلي واضح دارند مي توانند به طور اتفاقي با انواع تيپهاي HPV آلوده شوند (STD Guideline 2002).
جهت ايجاد كانسرسرويكس، عفونت سرويكس رحم با تيپهاي پرخطر HPV لازم است، اگرچه عفونت HPV به تنهايي براي ايجاد كانسر كافي نيست و وجود كوفاكتورهاي ديگر نيز ضروري است.
ساير ريسك فاكتورهاي كانسرسرويكس (نوع رفتار جنسي، قرصهاي ضد بارداري، سيگار، زایمان وضعيت ختنه در شريك جنسي مرد) فاكتورهاي موثري هستند كه در رابطه بين عفونت HPV و كارسينوژنز، تاثير مي گذارند. (Sanclemenete and Gill 2002, Koliopoulos 2005).
كارسينوم سلولهاي اسكواموس مقعد با زگيل دستگاه تناسلي در رابطه است كه ابتلا به عفونت ويروس پاپيلوما را به عنوان علت كانسر ناحيه آنال مطرح مي كند (Habif 2004, Daling et al 1987).
بافت 2 تا 5 سانتيمتر از بافت نرمال (از لحاظ باليني و هيستولوژي) و غير سرطاني اطراف تومور، در 73% داراي ويروس HPV16 بوده است. اين موضوع نشان مي دهد كه HPV مي تواند در بافتي كه به نظر نرمال مي رسد، وجود داشته باشد (Habif 2004; Macnab et al 1986).
هدف اوليه درمان زگيل های تناسلي قابل رویت، بر طرف كردن زگيلهاي علامت دار است. در بيشتر بيماران، درمان مي تواند باعث دوره هاي بدون زگيل شود. بدون درمان، زگيلها خودبخود فروكش مي كنند (30-10% بهبودي كامل طي 3 ماه در مقايسه با بيماران درمان شده با پلاسبو)، بدون تغيير مي مانند يا بيشتر شده و اندازه آنها بزرگتر مي شود. (Perry and Lamb, 1999; Stone, K.M 1995)
بيماران مبتلا به نقص ايمني، احتمال علامت دارشدن عفونت بیشتر است و زگيلهاي بزرگتر ودوره ابتلای طولاني تری را نسبت به افراد با ايمني نرمال تجربه می کنند. سيستم ايمني نقش كليدي در كنترل عفونت HPV دارد. (Coleman et al 1994). در دفاع بدن عليه HPV هم سيستم ايمني اختصاصي (هومورال يا وابسته به سلولي) و هم غير اختصاصي (Natural killer cell) درگير مي شوند. IgG سرم و IgA ترشحي، اتصال ويروس به سلولهاي اپي تليال را مهار مي كند. با این حال، هنگام بروز عفونت
آنتي باديهامعمولا نمي توانندويروس را از بين ببرند. ايمني سلولي در اين مرحله ضروري است. بدين ترتيب كه سلولهاي لنفوسيت CD8+,CD4+ فعال شده و سلولهاي عفوني را تخريب مي كند و سيتوكينهايي مثل اينترفرون ايجاد مي كنند كه اثرات ضد ويروس دارد.وقایع دخیل در از بين بردن زگيل با واكنش افزايش حساسيت تاخيري نسبت به يك آنتي ژن خارجي همراه است. زگيلهاي در حال اضمحلال لنفوسيتها و ماكروفاژهاي بيشتري نسبت به زگيلهاي كنترل نشده دارند. (Coleman et al, 1994).

آيا درمان زگيل تناسلي انتقال آن را كاهش مي دهد؟

تعيين اينكه آيا درمان زگيل تناسلي انتقال آن را كاهش مي دهد، مشكل است، چرا كه هيچ مشخصه آزمايشگاهي جهت تعيين قابليت آلوده كنندگي تائيد نشده و مطالعات كلينيكي در خصوص حضور DNA ويروس HPV در بافت ژنتيال پس از درمان، نتايج متفاوتي ارائه مي دهد. اطلاعات موجود نشان مي دهد كه درمانهاي در دسترس براي زگيل ژنتيال ممكن است عفونت را كاهش دهد ولي احتمالاً آن را از بين نمي برد. (STD Guideline 2002).
درمان زگيل تناسلي بايد بر طبق نظر بيمار، روشهای درماني در دسترس و تجربه پزشك باشد.
به دليل عدم اطمينان از اثربخشي درمان در انتقال بعدي عفونت و امكان بهبود خودبخود، يك راه حل ديگر براي بعضي بيماران رها كردن درمان و انتظار براي بهبود خود بخود است. هيچ درمانی وجود ندارد که براي تمام بيماران و تمام موارد زگيلها، ايده آل باشد(STD 2002).
مطالعه حاضر براي بررسی منافع و مضرات دوز پيشنهادي Imiquimod در درمان EGW (5%، 3 بار در هفته تا نهايتاً 16 هفته) انجام پذیرفت. در این مرور سیستماتیک، مزایای درمانی بالقوه اين درمان نسبت به پلاسبو (كرم حامل) و يا ساير درمانهاي موجود، بر اساس مطالعات كارآزمائي باليني كنترل شده تصادفي بررسي گردید.
Imiquimod به عنوان يك عامل تغيير دهنده پاسخ ايمني، جهت درمان زگيل و كونديلوما آكوميناتا در ناحيه تناسلي خارجي يا ناحیه اطراف مقعددر بالغين، مطرح است.
(Aldara TM product monograph ,2004).
Imiquimod بایستی 3 بار در هفته، قبل از خواب به كار رودو به مدت 10-6 ساعت بر روی پوست بماند.درمان تا بهبود كامل ضایعه و يا تا حداكثر 16 هفته ادامه مي يابد.
با توجه به اينكه دوزهای بیش از 3 بار در هفته اين دارو سبب تأثير بيشتر آن نمي شود و فقط سبب افزايش عوارضي از جمله اريتم، تاول، زخم مي شود، استفاده از این کرم با دوز 3 بار در هفته توصيه شده است.اين دوز پيشنهادي، بر اساس يافته های 3 مطالعه كارآزمايي باليني تعيين دوز (open label) كه Imiquimod 5% يكبار در روز، دوبار در روز، 3 بار در روز، يا 3 بار در هفته براي 4 يا 16 هفته يا بيشتر تا بهبودي كامل زگيل ها به كار برده بودندمورد تایید قرار گرفته است
(Fife et al., 2001, 2004; Trofatter et al., 2002; Gollnick et al., 2001)
مكانسيم فعاليت Imiquimod در درمان زگيل تناسلي، كارسينوم اولیه و سطحی سلول بازال و درمان اكتينيك كراتوزيس (3 كاربرد تائيد شده این دارو ) ناشناخته است.
Imiquimod فعاليت ضد ويروس مستقيمی در كشت بافتي از خود نشان نداده است كه مطرح كننده اين موضوع است كه مكانيسم فعاليت in vivo آن غير مستقيم است. Imiquimod باعث آزاد شدن و يا تولید تعداد زيادي سيتوكين از مونوسيتها يا ماكروفاژها و كراتينوسيتها مي شود.الگوي دقيق سيتوكين های تولیدی وابسته به نوع سلول است و شامل اينترفرون هاي α، فاكتور نكروز تومور αو IL-1، IL-6، IL-8، آنتاگونيست رسپتور GM-CSF , IL-1 پروتئين التهابي ماكروفاژ la و IL-12 (كه خود باعث تحريك اينترفرون -α میشود ) مي باشد. اينتروفرون α ، ماكروفاژها، سلولهاي T سيتوتوكسيك و سلولهاي كشنده طبيعي را فعال مي كند.در نتيجه تحريك سيتوكيتها پاسخ ايمني Th1 افزايش مي يابد كه اين نوع پاسخ ايمني غالباً براي پاسخ به آنتي ژن اختصاصي ضد ويروس و ضد تومور ضروري است.
از آنجا كه اتصال Imiquimod به سلولهاي پاسخ دهنده ايمني قابل اشباع و يك پديده محدود است بنابراين مي توان نتيجه گيري نمود كه در غشاء سلولهاي ايمني گيرنده هایي براي اين دارو وجود دارد.
اخيراً نشان داده شده كه اتصالات Imiquimod باعث فعال شدن گیرنده های زنگوله اي(TLR-7)
مي شود. ژن toll ابتداً در Drosophila melanogaster شناسايي شد. اين ژن در دفاع بدن در مقابل قارچها نقش دارد. (Hurwitz et al 2002).
گیرنده های زنگوله اي، از دسته گیرنده هایی هستند كه از سرتاسر عرض غشا عبور می کنند. این گیرنده هاساختمانهاي مولكولي وابسته به پاتوژنها- مانند پپتيدوگليكان ها، DNA باكتري، RNA دورشته اي ويروس، ليپوپلي ساكاريدها و فلاژلين باكتري- را تشخيص مي دهند. تاكنون، 11 زير گروه از گیرنده های زنگوله اي در انسان تشخيص داده شده است. هر زيرگروه شناسایی شده گیرنده به یک فراورده ميكروبي خاص متصل مي شود (به عنوان مثال TLR-4، ليپوپلي ساكاريد باكتري را تشخيص مي دهد، ليگاند طبيعي براي TLR-7 تعيين نشده است).
پس از تماس ليگاند، گیرنده های زنگوله اي از طریق پروتئين تنظیم کنندهMYD8-که در مسیر آبشاری پروتیین های سیگنالی به گیرنده متصل میشود- شروع به تولید سيتوكيتهاي پيش التهابي مي كند.
TLR7 در قلب، طحال، مغز استخوان و غدد لنفاوي موشها يافت مي شود. (Hemmi et al 2002).
سلولهاي ايمونولوژيكی كه TLR7 را بروز میدهند شامل مونوسيت ماكروفاژ ، سلولهاي B وسلولهای دندريتيك هستند. سلولهاي دندريتيك در ارائه كردن آنتي ژن T-cell، شركت مي كنند. ماكروفاژهاي صفاقي بدست آمده از موشهاي فاقد TLR-7 (يا MYD88) در پاسخ به Imiquimod سيتوكين توليد نمي كنند كه مشخص مي كند Imiquimod ماكروفاژها را با كمك گیرنده های زنگوله اي (TLRs) فعال مي كند(Hemmi et al 2002).پاسخ In vivo به R-848 (يك ايميدازوكينولين قوي تر از Imiquimod ) نيز در موشهاي فاقدTLR7 دیده نمي شود.سلولهاي فاقد TLR7 (از جمله سلولهاي B) در پاسخ به Imiquimod تكثير نمي شوند كه نشان مي دهد كه فعاليت سلولهاي B نيز از طريق TLR اتفاق مي افتد.تاکنون بروز TLR7 در كراتينوسيتها يا سلولهاي لانگرهانس گزارش نشده است. همچنين مشخص نيست كه Imiquimod اثرش را فقط از طريق TLR7 اعمال مي كند يا TLR7 تنها گیرنده ای است که Imiquimod به آن متصل می شود.
ارتباط بالینی فعال شدن TLR7 با درمان زگيل دستگاه تناسلی يا اکتینیک کراتوز(Actinic keratosis) تاكنون شناخته نشده است.

روش اجرا :
شرايط ورود براي اين مرور،کلیه مقالات چاپ شده از كارآزمائيهاي باليني تصادفي (اعم از يك سويه كور، دو سویه كورو یا باز)است که اثربخشی Imiquimod را در درمان زگيل دستگاه تناسلی خارجی و زگيلهاي ناحیه اطراف مقعد كونديلوما آكوميناتا در بيماران بالغ با پلاسبو يا ساير درمانهاي استاندارد مقایسه می کنند.
به اين دليل از آنجا که در جريان درمان با Imiquimod بروز درصد بالايی (%100-82)از تحريك موضعي پوست ازعوارض جانبي موضعي این دارو می باشد و بنابراین کور ماندن بررسی( blinding) بالقوه مخدوش می شود همچنين امكان کور سازی بررسی در بعضي درمان ها مثل كرايوتراپي يا الكتروسرجري وجود ندارد، لذا كارآزمایيهاي باليني باز (غير كور)نیز وارد این مطالعه شدند.

ساير درمانهاي استاندارد شامل :
درمانهاي فارماكولوژيك از جمله:
- عوامل سيتوتوكسيك: پودوفيلين، پودوفيلوكس، تري كلرواستيك اسيد (TCA)، 5- فلورويوراسيل (5-fu)، رتينوئيدها و بلئومايسين.
- عوامل تنظيم كننده سيتسم ايمني: تزريق داخل ضايعه اينترفرون 2b-α
درمانهاي غيرفارماكولوژيك:
برداشت فيزيكي: جراحي، كرايوتراپي، الكتروسرجري و ليزر می باشند.
پیامدهبی زیر در هر کار ازمایی مورد بررسی قرار گرفتند و پیامدهایی که در بالای لیست قرار دارند به ترتیب دارای وزن بیشتری هستند:
میزان کلی مرگ ومیر( به هر دلیلی که رخ داده باشد)
ساير عوارض جانبي جدي شامل: كانسر آنوژنتيال، كانسر دهانه رحم يا واژن و ديسپلازي داخل اپي تليال
کلیه مواردعوارض جانبي شامل: عوارض موضعي و سيستميك (مثل واكنش موضعي پوست، عوارض سيستميك مثل علائم شبيه آنفولانزا و...)
ميزان بهبودي كامل بدون عود در پايان دوره پيگيري ( که بطور ايده آل دوره بيش از 8 ماه میباشد ).این پیامد به صورت زیر تعريف مي شود:
"بهبود 100% ضايعات زگيلی که در ابتدای درمان وجود داشتند و نیز هيچ ضايعه زگيلي جديد در همان محل در پايان دوره پيگيري ديده نشود".
براي نتيجه گيري صحيح در مورد منافع كاربرد Imiquimod براي زگيل تناسلي در برابر مضرات آن، کارآزمایی های بالینی تصادفی(RCT) طولاني مدت (ترجيحاً چندسال)جهت بررسي اثربخشي و ايمني آن لازم است. خلاصه مقالات يا پوسترهاي مطرح شده در كنفرانس ها مورد بررسی قرار نگرفتند چرا كه جزئيات كامل براي پي بردن به اعتبار يافته ها و كيفيت مطالعه را ارایه نمی دهند.
نتیجه گیری این مرور، بر اساس ارزیابی نقادانه و يا خلاصه كارآزمائيهاي باليني داراي معيارهاي ورود به این مطالعه بودند بدست آمد.

يافته ها و استراتژي تحقيق :
در این تحقيق بانک های الكترونيكي MEDLINE (از 1966 تا مارچ 2006)، EMBASE (از 1988 تا مارچ 2006) و Cochrane مورد جستجو قرار گرفتند.
به علاوه رفرانسهای كارآزمايي های باليني استخراج شده و بعضي مقاله هاي مروري بصورت دستي بررسی شدند.
كليد واژه های مورد استفاده شامل Imiquimod، genital wart يا condyloma، acuminate و Randomised يا Randomized بودند.

نتايج :
8 مقاله RCT شرايط ورودبه این مطالعه را داشتند:
(Edwards et al., 1998; Beutner, Spruance et al., 1998; Beutner, Tyring et al., 1998; syed et al., 1998, 2004; Tyring et al., 1998; 2004 Arican et al., Gilson et al.,1999)
هيچكدام از كارآزمائيهاي باليني Imiquimod را با ساير درمانهاي استاندارد در درمان بيماران مبتلا به زگيل دستگاه تناسلي يا زگيل ناحیه اطراف مقعد يا كونديلوما آكوميناتا مقايسه نكرده بودند.دو كارآزمايي باليني در بيماران با ايمني نرمال (Edwards et al., 1998; Tyring et al., 1998) و يك كارآزمايي باليني در بيماران با نقص ايمني (Gilson et al., 1999) Imiquimod را با دوز و مدت پيشنهادي با پلاسبو مقايسه كرده بودند.
7 كارآزمايي باليني شامل تعداد 885 بيمار با ايمني نرمال با سن ≥18 سال (HIV منفي از لحاظ سرولوژيكي)بودند که تعداد 50-2 ضايعه زگیلی داشته و مساحت ناحیه مبتلا به زگيل حداقل 10mm2 بود.
در كارآزمايي باليني که توسط Gilson et al در سال 1999به عمل آمد، 100 بيمار با سن ≥ 18 سال با تشخيص قطعي آزمايشگاهي HIV مورد بررسي واقع شدند. جدول 1و2، يافته هاي 8 كارآزمايي باليني دوسویه كور تصادفي شده را كه در آنها كرم 1%، 2% و در بيماران 18 سال به بالا با پلاسبو مقايسه شده بود، خلاصه مي كند.
جدولهاي 3، 4 و 5 اطلاعات مربوط به اثربخشي و عوارض جانبي از 7 كارآزمايي باليني در بيماران با ايمني نرمال را که شرایط ورود به این مطالعه را داشتند نشان مي دهد. جدول 3، اطلاعات كارآزمائيهاي باليني كه دوز تجويزي و دوره درمان طبق مونوگراف دارو را نشان مي دهد و جدول 4 اطلاعات مربوط به دوز تجويزي را نشان مي دهد که دفعات يا دوره درمان با رژیم درمانی توصیه متفاوت هستند.
جدول 5 اطلاعات مربوط به كارآزمايي باليني كه دوزهاي متفاوت و يا بادوره متفاوت، را خلاصه
مي كند. جدول 6 اطلاعات مربوط به عوارض جانبي سيستميك از 8 كارآزمايي باليني در اين مرور را خلاصه مي كند.
جدول 7 تنها كارآزمايي باليني در دسترس (Gilson et al 1999) در بيماران با عفونت HIV را خلاصه مي كند.

منافع :
در اين مرور، اثربخشي (منفعت)حاصله در تمام كارآزمايي باليني به اين شكل گزارش مي شود:
« بهبود كامل زگيل بدون هيچ عودي» و بر اساس يك آناليز intention-to-treat(ITT) از تمام بيمارانی که راندوم شده در پايان پيگيري در هر كارآزمايي باليني، محاسبه مي شود. بيماراني كه پيگيري نشدند براي ارزيابي اثربخشي به كار گرفته نشدند. (مراجعه به جداول 3، 4، 5 و7).

مضرات :
مضرات حاصل از درمان مطابق سلسله مراتب يافته ها، گزارش مي شود.عوارض جانبي طولاني مدت (ورای محدوده زمانی 16 هفته درمان و 12 هفته پيگيري) ناشناخته هستند. عوارض جانبي كوتاه مدت در جداول 3، 4، 5، 6 و 7 خلاصه شده است.
مرگ و مير و عوارض جدي گزارش نشده بود. عوارض جانبي معمول در موضع استفاده در تمام كارآزمائيهاي باليني، درد، خارش، سوزش، قرمزی،تورم، زخم و پوسته شدن بودند.
به دليل اينكه يافته هاي كارآزمائيهاي باليني ناهماهنگ بودند، اطلاعات موجود در مورد عوارض جانبي قابل جمع بندی نبودند.
تماس سيستميك با Imiquimod طي 16 هفته درمان براي EGW يك موضوع قابل اهميت است. عوارض جانبي سيستميك مشابه مواردي كه در درمان بااينترفرون دیده می شود (به عنوان مثال سندرم شبه آنفولانزا، سردرد و ميالژي) در کارآزمایی های بالینی در دسترس گزارش شده است.با اين حال، وقوع این عوارض در مطالعهArican و همکارانش(2004 )و نیز ساير كارآزمائيهاي باليني از لحاظ آماري تفاوت معني داري نسبت به گروه كنترل نداشت.

بحث و نتيجه گيري :
هيچ کارازمایی بالینی تصادفی شده ای که به طور مستقیم Imiquimod رابا ساير داروهاي موجود در درمان EGW در افراد بالغ مقایسه کند، وجود نداشت.
هيچكدام از كارآزمائيهاي باليني مرگ و ميري گزارش نكرده بودند.عوارض جانبي جدي و ساير عوارض جانبي در بيشتر كارآزمائيهاي باليني به طور مطلوب گزارش نشده بود.
هيچ كارآزمايي باليني که نتایج پیگیری دراز مدت حاصل از درمان زگیل ناحیه تناسلی خارجی با Imiquimodدر دوز و دوره درمان توصیه شده را گزارش كند، وجود نداشت. 2 كارآزمايي باليني حاوي رژيم دارويي توصيه شده با دوره پيگيري كوتاه 12 هفته بودند. 3 كارآزمايي باليني Imiquimod 5% را با دفعات يا دوره درمانی غیر از موارد توصيه شده به كار برده بودند و دوره پيگيري آنها 24-10 هفته بود. 2 كارآزمايي باليني
(Syed et al 1998,& Syed et al 2000)، با دوره پيگيري به ترتيب 11 و 17 ماه كه Imiquimod 2% با دوره درمان 6-4 هفته را با پلاسبو مقايسه كرده بود ولي دوز و يا دوره درماني كه در مونوگراف دارو توصيه شده بود را به كار نبرده بودند.
هيچكدام از كارآزمائيهاي باليني به وضوح متد تجربي تشخيص ضايعات زگيلی جديد در محل عود قبلي ضايعه را مشخص نكرده بودند. بعلاوه جزئيات اطلاعات مربوط به ضايعات جديد در بيشتر كارآزمائيهاي باليني مطرح نشده بود و اين مساله اعتبار مطالعه را در بيان اطلاعات مربوط به ميزان عود در هر دو گروه Imiquimod و پلاسبو تضعيف می کند.
يك نكته محدود كننده ديگر در مورد بررسي عوارض جانبي، اين واقعيت بود كه بعضي كارآزمائيهاي باليني تعداد كل بيمارانی که در محل استفاده واکنش جانبی داشتند را گزارش نكرده بودند(به عنوان مثال در مطالعه Edwards و همكاران اين عوارض جانبي به چندين دسته تقسيم شده بودند). بعضي از بيماران ممكن است بيش از يك واكنش را تجربه كنندلذا علاوه بر تعداد واکنش های جانبی، گزارش تعداد کل بیمارانی که هر گونه واکنش جانبی داشته اند نیز لازم است.
در بيماران مبتلا به عفونتHIV فقط یک کارآزمایی بالینی تصادفی شده وجود داشت كه دوز توصيه شدهرا بکار برده و دوره پيگيري 12 هفته بود.در این کارآزمایی، ميزان عود گزارش نشده بود و بنابراين ميزان بهبودي كامل بدون عودقابل محاسبه بود. تفاوت معنی داری بين Imiquimod و بيماران تحت درمان با پلاسبو از لحاظ میزان بهبودي كامل وجود نداشت.

نتيجه :
Imiquimod در مقابل ساير درمانهاي استاندارد:

هيچ کارآزمایی بالینی تصادفی شده ای که اثربخشي Imiquimod در درمان زگيل تناسلي يا ناحیه اطراف مقعد را با ساير درمانهاي موجود در بيماران بالغ مقایسه کند وجود نداشت.
بنابراين اثربخشي Imiquimod نسبت به ساير درمانها در درمان زگيل تناسلي ژنتيال يا پري آنال تائيد نشده است.

Imiquimod در مقابل پلاسبو :
شواهد يك كارآزمايي باليني تصادفي كنترل شده (N=885) نشان داد كه كاربرد كرم Imiquimod 5% سه بار در هفته براي دوره حداكثر 16 هفته، اثرات مفيد كوتاه مدتي در مقابل پلاسبو در ميزان بهبودي بدون عود طي 12 هفته پيگيري (ARR=27%, NNT=4) در بيماران با ايمني نرمال مبتلا به زگيل تناسلي يا ناحیه اطراف مقعد و كونديلوما آكوميناتا داشت. عارضه جانبي جدي گزارش نشده بود. افزايش مشخصي در عوارض جانبي موضعي در گروه Imiquimod در مقايسه با پلاسبو ديده مي شود. اريتم (ARI= 43% NNH:2)، زخم موضع (ARI:24%, NNH:4)، خارش(ARI:22%, NNH:5)، تورم (ARI:15%, NNH:7)، Scabbing (ARI:13%, NNH:8)، سفتي (ARI:6%, NNH:17)، (Edwards et al 1998).

يك مطالعه كارآزمايي باليني تصادفي كنترل شده (N=100) با پيگيري 12 هفته نشان داده كه كاربرد كرم Imiquimod 5%، سه بار در هفته به مدت حداكثر دوره 16 هفته، تقاوت آماري معنی داری در مقايسه با پلاسبو از نظر ميزان بهبودي كامل در بيماران مبتلا به HIV با زگيل تناسلي يا ناحیه اطراف مقعد و كونديلوما آكوميناتا نداشت. ميزان بهبودي كامل بدون عود در اين مطالعه قابل محاسبه نبود. (Gilson et al 1999).عوارض جانبي جدي و مرگ و مير گزارش نشده بود. تفاوت آماری معنی داری بين گروه پلاسبو و Imiquimod از لحاظ میزان بروز ساير عوارض جانبي مشاهده نشد.

تقدیر و تشکر:
نویسندگان مقاله بدینوسیله از خانم دکتر الهه هفت برادران و آقای دکتر اميرحسين سیادت که به ترتیب در برگردان این مقاله به فارسی و ویرایش آن ما را یاری نمودند تشکر می نمایند.

References:
Aldara TM product monograph, 3m Pharmaceuticals, June 2004.
Arican O, Guneri F, Bilgic K, et al. Topical imiquimod 5% cream in external anogenital warts: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. J. Dermatol. 2004; 31:627-31.

Beutner K, Spruance S, Hougham A, et al. Treatment of genital warts with an immune-response modifier (imiquimod). J Am Acad Dermatol 1998;38:230-39.

Coleman N, Birley H.D, Renton A.M ,et al. Immunological events in regressing genital warts. Am J Clin Pathol 1994; 102: 768-774.

Daling J.R, Weiss N.S, Hislop T.G, et al. Sexual practices, sexually transmitted diseases, and the incidence of anal cancer. N Engl J Med 1987; 317:973.

Edwards, L, Ferenczy A, Eron L, et al. Self-administered Topical 5% Imiquimod Cream for External Anogenital Warts. Arch Dermatol 1998; 134:25-30.

Ferenczy A. Immune response modifiers: Imiquimod. J Ob Gyn 1998; 18(2):76-78.

Fife KH, Ferenczy A, Douglas JM, et al. Treatment of external genital warts in men using 5% imiquimod cream applied three times a week, once daily, twice daily, or three times a day. Sex Transmit Dis 2001; 28: 226-231.

Gilson RJ, Shupack JA, Friedman-Kien AE, et al. A randomized, controlled, safety study using imiquimod for the topical treatment of anogenital warts in HIV-infected patients. Imiquimod Study Group AIDS 1999; 13:2397-404.

Gollnick H, Barasso R, Jappe U, et al. Safety and efficacy of imiquimod 5% cream in the treatment of penile genital warts in uncircumcised men when applied three times weekly or once per day. Int J STD AIDS 2001; 12:22-28.

Habif TP, Campbell JL. Skin Diseases Diagnosis and treatment. In: Genital wart. Mosby; 2004: 336-342.

Hemmi H, Kaisho T, Takeuchi O, et al. Small anti-viral compounds activate immune cells via the TLR7 MyD88-dependent signaling pathway. Nat Immunol 2002; 2: 196-200.

Hurwitz DJ, Pincus L, Kupper TS. Imiquimod: a topically applied link between innate and acquired immunity. Arch Dermatol 2003; 139: 1347-1350.

Koliopoulos G, Martin-Hirsch P,Paraskevaidis E, et al. HPV testing versus cervical cytology for screening for cancer of the uterine cervix {Protocol] The Cochrane Database of Systematic Reviews 2005; Volume 1.

Macnab JC, Walkinshaw SA, Cordiner JW, et al. Human papillomavirus in clinically and histologically normal tissue of patients with genital cancer. N Engl J Med 1986; 315:1052.

Perry CM, Lamb HM. Topical Imiquimod: A Review of its Use in Genital Warts. Drugs 1999; 58 (2): 375-390.

Sanclemente G, Gill DK. Human Papillomavirus molecular biology and pathogenesis. J Europ Acad Dermatol Venereol2002; 16:231-240.

Sellors JW, Karwalajtys TL, Kaczorowski J, et al. Survey of HPV in Ontario Women Group. Incidence, clearance and predictors of human papillomavirus infection in women C.M.A.J 2003; 168 : 421-425.

Sellors JW, Mahony JB, Kaczorowski J, et al. Prevalence and predictors of human papillomavirus infection in women in Ontario, Canada. Survey of HPV in Ontario Women (SHOW) Group C.M.A.J 2000; 163:503-508.

Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines 2002 Morbidity and Mortality Weekly Report. Recommendations and Reports 2002; 51(5):55 available at http://www.cdc.gov/std/treatment/rr5106.pdf

Stone KM. Human papillamovirus infection and general warts: update on epidemiology and treatment. Clin Infect Dis 1995; 20(1): 91-97.

Syed T, Ahmadpour O, Ahmadd SA, et al. Management of Female Genital Warts with an Analog of Imiquimod 2% in Cream: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study. J Dermatol 1998; 25: 429-433.

Syed TA, Hadi SM, Qureshi ZA, et al. Treatment of external genital warts in men with imiquimod 2% in cream. A placebo-controlled, double-blind study. J Infect 2000; 41:148-51.

Ting PT, Dytoc MT. Therapy of external anogenital warts and molluscum contagiosum: a literature review. Dermatol Ther 2004; 17:68-101.

Trofatter KF, Ferenzy A, Fife KH. HPV Study Group, Increased frequency of dosing of imiquimod 5% in the treatment of external genital warts in women. Int J Gyn Ob 2002; 76: 191-193.

Tyring SK, Arany I, Stanley MA, et al. A randomized, controlled, molecular study of condylomata acuminata clearance during treatment with imiquimod. J Infect Dis 1998; 178:551-5.

جدول1: خلاصه 6 مطالعه كارآزمايي باليني راندوم دوسوكور كه در اين مرور كاربرد كرم Imiquimod %5 را با پلاسبو مقايسه كرده اند.
كارآزمايي باليني مداخلات دوره درمان و پيگيري تعداد بيماران
M = males, F = females
كارآزمائيهاي باليني با ايمني نرمال
N = 22
M=12(55)
F= 10(45) 16 هفته درمان
12 هفته پيگيري مقايسه Imiquimod 5% با پلاسبو، 3 بار در هفته هر شب استفاده مي شود. (ساعت 2± 8) مطالعه Tyring و همكاران 1998
N = 311
M =180(58)
F=131(42) 16 هفته درمان
12 هفته پيگيري
مقايسه كرم Imiquimod 5% با كرم Imiquimod 1% و پلاسبو طريقه مصرف: 3 بار درهفته براي 10-6 ساعت مطالعه Edwards و همكاران 1998
N=94) (زيرگروه
M=52(55)
F=42(45) دوره درمان NR=
دوره پيگيري NR: مقايسه كرم Imiquimod 5% با پلاسبو
طريقه مصرف: يك بار در روز ادامه مصرف طي دوره پيگيري مطالعه Ferenczy و همكاران (ادامه مطالعه پيگيري، مطالعه Edwards 1998)
N = 279
M=154(55)
F=125(45) 16 هفته درمان
12 هفته پيگيري مقايسه كرم Imiquimod 5% با مقايسه كرم Imiquimod 1% و پلاسبو
طريقه مصرف: كاربرد روزانه به مدت 2±8 ساعت(در موقع خواب) مطالعه Beutner و Tyring و همكاران1998
N = 45
M=32(71)
F=13(29) 16 هفته درمان
24 هفته پيگيري مقايسه كرم Imiquimod 5% با پلاسبو
طريقه مصرف: 3 بار در هفته به مدت 2±8 ساعت مطالعه Arican و همكاران 2004
N = 108
M=98(91)
F= 10(9) 8 هفته درمان
10 هفته پيگيري مقايسه كرم Imiquimod 5% با پلاسبو
طريقه مصرف: 3 بار در هفته به مدت 24 ساعت مطالعه Beutner و Spruance و همكاران 1998
كارآزمائيهاي باليني با ايمني نرمال
N = 100
HIV بيماران
M = 97 (97)
F=3 (3) 16 هفته درمان
12 هفته پيگيري مقايسه كرم Imiquimod 5% با پلاسبو
طريقه مصرف: 3 بار در هفته به مدت 2±8 ساعت(در موقع خواب) مطالعه Gilson و همكاران1999

جدول2: خلاصه 2 كارآزمايي باليني راندوم دوسوكور كه در اين مرور كاربرد كرم Imiquimod %2
را مطرح كرده است.

كارآزمايي باليني مداخلات دوره درمان و پيگيري بيماران (1%) N
M = males, F = females
كارآزمائيهاي باليني با ايمني نرمال
N = 60
فقطF(100) 6 هفته درمان
11 ماه پيگيري
كرم Imiquimod 2% با پلاسبو، مصرف 2 بار در روز براي 5 روز متوالي فقط بر روي زگيلها مطالعه Syed و همكاران 1998
N = 60
فقط M (100)
4 هفته درمان (حداكثر 12 بار مصرف در 4 هفته)، در بيماراني كه هيچ بهبودي طي 4 هفته درمان نداشتند، درمان ادامه پيدا مي كند و هر هفته براي 16 هفته تحت بررسي قرار گرفتند. درمان در بيماراني كه در پايان هر هفته بررسي بهبودي پيدا كنند، قطع شده 17 ماه پيگيري انجام شد
كرم Imiquimod 2% با پلاسبو مصرف يكبار در روز براي 3 روز متوالي در هفته موقع خواب مطالعه Syed و همكاران 2000

جدول3: خلاصه اطلاعات مربوط به اثربخشي و ايمني 2 كارآزمايي باليني با دوز و دوره درمان پبشنهادي (كرم Imiquimod 5%، 3 بار در هفته، براي حداكثر دوره 16 هفته)
كارآزمايي باليني منافع 5% I= Imiquimod
P= Placebo مضرات
مطالعه Edwards و همكاران 1998 16 هفته درمان
12 هفته پيگيري
311N:
مصرف Imiquimod براي 10-6 ساعت بهبودي كامل و بدون عود
(%36) 109/39=I
(%9) 100/9=P
05/0P<
%27ARR:
%4NNT:
ضايعات جديد بطور جداگانه بررسي شدند در آناليز زگيهاي اوليه وارد نشدند.

مرگ و مير: گزارش نشد
عوارض جانبي شديد (SAE): گزارش نشد
Total withdrawal: 4
Total WDAE: 4
1 مورد از رابدوميوليز (مشخص نيست كه در گروه I يا P بوده است) و 1 مورد بي خوابي و ضعف(مشخص نيست كه اين بيمار كرم Imiquimod 1% يا 5% مصرف مي كرده است)
I= 2 نفر واكنش موضعي پوست
Total AE: گزارش نشد
عوارض جانبي معمول تر
اريتم: (%67)106/71 I=
(%24) 95/23 P=
اروزيون: (%32)106/34 I=
(%8) 95/8 P=
خارش: (%24)106/26 I=
(%2) 95/2 P=
ادم: (%16)106/17 I=
(%1) 95/1 P=
Scabbing: (%15)106/16 I=
(%2) 95/2 P=
سفتي: (%9)106/9 I=
(%3) 95/3 P=

تعداد كل بيماراني كه بيشتر از يك عارضه جانبي را تجربه كردند: گزارش نشد. علائم شبيه آنفولانزا «هيچ تفاوتي در بروز آن بين گروهها وجود نداشت» ولي تعداد آن گزارش نشده است.

جدول3: خلاصه اطلاعات مربوط به اثربخشي و ايمني 2 كارآزمايي باليني با دوز و دوره درمان پبشنهادي (كرم Imiquimod 5%، 3 بار در هفته، براي حداكثر دوره 16 هفته) - ادامه

كارآزمايي باليني منافع
5% I= Imiquimod
P= Placebo مضرات
مطالعه Tyring و همكاران 1998
16 هفته درمان، 12 هفته پيگيري
22= N
Imiquimod هر شب به مدت 2±8 ساعت مصرف مي شود. بهبود كامل و بدون عود ديده نشد

كارآزمايي هاي باليني كه ميزان بهبود كامل را گزارش كردند.
(%37)19/7 I=
(%33)3/1 P=
معني دار نبود: Pvalue

مرگ و مير: گزارش نشد
SAE: 1 (كوماي ديابتي)
قطع پيگيري: 3
WDAE: 1
I: 1 مورد كوماي ديابتي

عوارض جانبي معمول با Imiquimod و Placebo: گزارش نشد
FU= Follow Up, ARR= Absolute Risk Reduction, NNT= Number Needed to Treat, WDAE= Withdrawal Due to Adverse Events, AE= Adverse Events, SAE= Serious Adverse Events, NR= Not Reported

جدول4: خلاصه اطلاعات مربوط به اثربخشي و ايمني كارآزمايي هاي باليني كه كرم Imiquimod 5% را با دوره استعمال طولاني تر يا با تكرار بيشتر به كار برده اند و اين كاربرد كه بر طبق مونوگراف پيشنهادي محصول
نمي باشد.
كارآزمايي باليني منافع
5% I= Imiquimod
P= Placebo مضرات
مطالعه Beutner, Tyring و همكاران در سال 1998
دفعات استفاده كرم %5 Imiquimod متفاوت است.
16 هفته درمان
12 هفته پيگيري
279= N
مصرف روزانه براي 2±8 ساعت بهبود كامل و بدون عود
(%43)94/40 = I
(%3)95/3 =P
05/0 P<
3= NNT %40= ARR

كارآزمايي هاي باليني كه ميزان بهبود كامل را گزارش نكردند.
(%37)19/7 I=
(%33)3/1 P=
معني دار نبود: Placebo

مرگ و مير: گزارش نشد
SAE: 0
Total withdrawal: گزارش نشد
WDAE
I: 1 مورد واكنش پوستي موضعي
P= 0
عوارض جانبي معمول
خارش: (%33)92/30 I=
(%19)92/17 P=
(001/0 P<)
درد: (%35)92/32 I=
(%2)92/2 P=

FU= Follow Up, ARR= Absolute Risk Reduction, NNT= Number Needed to Treat, WDAE= Withdrawal Due to Adverse Events, AE= Adverse Events, SAE= Serious Adverse Events, NR= Not Reported

جدول4: خلاصه اطلاعات مربوط به اثربخشي و ايمني كارآزمايي باليني كه كرم %5 Imiquimod را با دوره استعمال طولاني تر يا با تكرار بيشتر به كاربرده اند و اين كاربرد كه بر طبق مونوگراف پيشنهادي محصول نمي باشد. (ادامه)
كارآزمايي باليني منافع
5% I= Imiquimod
P= Placebo مضرات
مطالعه Beutner, Tyring و همكاران در سال 1998 (ادامه)
سوختگي (0003/0 P<)
(%1)92/1 P= (%16)92/15 I=
حساسيت در لمس
(01/0 P<)
(%2)92/2 P= (%12)92/11 I=
ساير علائم
سردرد
(%33)92/30 P= (%29)92/27 I=
عفونت دستگاه تنفسي فوقاني
(%27)92/25 P= (%14)92/13 I=
مطالعه Beutner, Spruance و همكاران در سال 1998
دوره مصرف متفاوت
3 بار در هفته براي 8 هفته به مدت 24 ساعت
108= N
بهبودي كامل بدون عود
(%20)51/10 I=
(%0)57/0 P=
05/0 P<
5= NNT %20= ARR مرگ و مير: گزارش نشد
SAE: گزارش نشد
Total withdrawal: 2
(1=I و 1=P)
WDAE=0
عوارض جانبي
تحريك پوستي در محل زگيل درهفته 8
(%91)45/41 P= (%57)35/20 I=
002/0 P<
مطالعه Arican و همكاران در سال 2004 دوره مصرف متفاوت 3 بار در هفته براي 12 هفته
45= N بهبودي كامل بدون عود يا ضايعه جديد
محاسبه نشده بود I=
(%0)10/0 P=
كارآزمايي باليني كه بهبود كامل را گزارش داد.
(%70)33/23 I=
(%10)10/1 P=
05/0 P<
2=NNT 60=ARR مرگ و مير: گزارش نشد
SAE: گزارش نشد
Total withdrawal: گزارش نشد
WDAE=0
عوارض جانبي
عوارض جانبي كلي:
%40)10/4 P= (%55)33/18 I=
واكنش در محل مصرف
(%36)11/4 P= (%52)33/17 I=
علائم شبه آنفولانزا 0=P؛ (%3)33/1=I
FU= Follow Up, ARR= Absolute Risk Reduction, NNT= Number Needed to Treat, WDAE= Withdrawal Due to Adverse Events, AE= Adverse Events, SAE= Serious Adverse Events, NR= Not Reported
جدول5: خلاصه اطلاعات مربوط به اثربخشي و ايمني كارآزمائيهاي باليني كه درمان Imiquimod را با دوز و يا دوره درمان متفاوت دارورا بدون در نظر گرفتن مونوگراف دارو به كار برده اند.
كارآزمايي باليني منافع
I= Imiquimod
P= Placebo مضرات
مطالعه Syed و همكاران در سال 1998
كاربرد Imiquimod 2% 2 بار در روز براي 5 روز متوالي در هفته

60 = N
بهبودي كامل بدون عود
(%70)30/21 I=
(%0)30/0 P=
05/0 P< 05/0= PC
2= NNT %70= ARR

مرگ و مير: گزارش نشد
SAE: گزارش نشد
Total withdrawal: گزارش نشد
WDAE=0
عوارض جانبي (%27)30/8 I=
تهوع 0 P=
0 P= (%7)30/2 I=
حساسيت در لمس 0=P؛ (%10)30/13=I
قرمزي 0=P؛ (%7)30/2=I
حس سوختگي 0=P؛ (%3)30/1=I
مطالعه Tyring, Beuther و همكاران در سال 1998
كاربرد Imiquimod 1% روزانه براي 16 هفته
279= N
90= %1 Imoquimod
95= P
بهبودي كامل بدون عود
(%11) 90/10= I
(%3) 95/3 = P
05/0 P<
2= NNT %70= ARR مرگ و مير: گزارش نشد
SAE: گزارش نشد
Total withdrawal: گزارش نشد
WDAE=1 در گروه Imoquimod ناشي از واكنش پوستي موضعي
عوارض جانبي معمول
خارش: (%23)86/20 I=
(%19)92/17= P
درد: (0001/0 P<)
(%2)92/2= P ؛ (%13) 86/11= I
سوختگي: (0003/0 P<)
(%1)92/1= P ؛ (%14) 86/12= I
حساسيت در لمس: (01/0 P<)
(%2)92/2= P ؛ (%13) 86/11= I
ساير علائم:
سردرد: (%33)92/30= P ؛ (%30) 86/26= I
عفونت دستگاه تنفسي فوقاني:
(%27)92/25= P ؛ (%27) 86/23= I
FU= Follow Up, ARR= Absolute Risk Reduction, NNT= Number Needed to Treat, WDAE= Withdrawal Due to Adverse Events, AE= Adverse Events, SAE= Serious Adverse Events, NR= Not Reported

جدول5: خلاصه اطلاعات مربوط به اثربخشي و ايمني كارآزمائيهاي باليني كه درمان Imiquimod را با دوز و يا دوره درمان متفاوت دارو را بدون در نظر گرفتن مونوگراف دارو به كار برده اند. (ادامه)
كارآزمايي باليني منافع
I= Imiquimod
P= Placebo مضرات
مطالعه Edward و همكاران در سال 1998
مصرف Imoquimod %1 3 بار در هفته براي 16 هفته
311 = N
102= %1 Imiquimod
100= P
بهبودي كامل بدون عود
(%18)102/18 I=
(%9)100/9 P=
05/0 P<
12= NNT %9= ARR
ضايعات جديد جداگانه محاسبه شد
و در آناليز زگيلهاي اوليه وارد نشد

مرگ و مير: گزارش نشد
SAE: گزارش شد
Total withdrawal: گزارش نشد
Total WDAE= ?
1 نفر را بدو ميوليز داشت (كه مشخص نيست مربوط به گروه I يا P باشد) و 1 نفرسبكي سر، بي خوابي، خستگي ( كه مشخص نيست بيمار Imiquimod 5% يا 1% مصرف كرده است)
عوارض جانبي شايعتر
اريتم (%24)95/23 P=؛ (%26)97/25 I=
زخم (%8)95/8=P ؛ (%5)97/5=I
خارش (%2)95/2=P ؛ (%4)97/4=I
ادم (%1)95/1=P ؛ (%3)97/3=I
Scabbing (%2)95/2=P ؛ (%3)97/3=I
سفتي (%3)95/3=P ؛ (%4)97/4=I
مطالعه Syed و همكاران در سال 2000
كرم %2 Imiquimod يكبار در روز براي 3 روز متوالي در هفته براي 4 هفته.
(حداكثر 12 بار مصرف در 4 هفته)
60= N بهبودي كامل بدون عود
(%66)30/20= I
(%3)30/1= P
05/0P<
2=NNT %63:ARR مرگ و مير: گزارش نشد
SAE: گزارش نشد
Total withdrawal: ؟
WDAE: 0
عوارض جانبي غير مرتبط

عوارض جانبي معمول
اريتم 0 P=؛ (%3/13)4 I=
زخم (%3/3)1=P ؛ (%3/13)4=I
ادم 0=P ؛ (%7/6)2=I

FU= Follow Up, ARR= Absolute Risk Reduction, NNT= Number Needed to Treat, WDAE= Withdrawal Due to Adverse Events, AE= Adverse Events, SAE= Serious Adverse Events, NR= Not Reported

جدول6: خلاصه اطلاعات مربوط به عوارض جانبي سيستميك از 8 كارآزمايي باليني وارد شده در اين مرور

كارآزمايي باليني عوارض جانبي سيستميك
مطالعه Tyring و همكاران در سال 1998 گزارش نشد
مطالعه Edwards و همكاران در سال 1998 WDAE: 2 مورد 1 نفر دچار را بدو ميوليز familial (مشخص نيست مربوط به گروه I. يا P است) و 1 نفر دچار سبكي سر، بي خوابي، ضعف (مشخص نيست بيمار كرم %5 Imiquimod يا 1% مصرف كرده است)
مطالعه Tyring Beutner و همكاران در سال 1998 سردرد (33)92/30=P و (29) 92/27= I
0892/0=P
عفونت دستگاه تنفسي (27)92/25= P و (14)92/13= I
053/0= P
مطالعه Gilson و همكاران در سال 1999 اسهال: %7/5= P %5/18= I
عفونت هرپس سيمپليكس %6/8= P %3/12= I
مطالعه Spruance , Beutner و همكاران در سال 1998 گزارش نشد
مطالعه Syed و همكاران در سال 1998 تهوع 0= P و 2=I
مطالعه Syed و همكاران در سال 2000 گزارش نشد
مطالعه Arican و همكاران در سال 2004 علائم شبه آنفولانزا 0= P و 1= I
WDAE= Withdrawal Due to Adverse Events, NR= Not Reported, I = imiquimod, P= placebo

جدول7: خلاصه كارآزمايي باليني كنترل شده تصادفي Gilson و همكاران كه Imiquimod را در درمان زگيل آنوژنتيال در بيماران درگير HIV به كار برده است.
كارآزمايي باليني منافع
%5I= Imiquimod
P= Placebo مضرات
مطالعه Gilson و همكاران در سال 1999
مدت درمان 16 هفته با احتمال افزايش زمان مصرف به مدت 8 هفته بيشتر
12 هفته پيگيري
100 = N
97= M
3= F
كرم Imiquimod به مدت 2±8 ساعت يكروز در ميان به كار مي رود، 2 روز متوالي بدون درمان رها مي شود و سپس 3 بار در هفته براي حداكثر 16 هفته به كار مي رود
بهبودي كامل بدون عود
(%11)65/7 I=
(%6)35/2 P=
معني دار نبود=P

ضايعات زگيلي جديد
(%19)62/12 I=
(%23)30/7 P=
معني دار نبود=P
12/3 ضايعات در گروه Imiquimod و هيچ مورد در گروه Placebo پاك شدند
معني دار نبود=P

مرگ و مير: گزارش نشد
SAE: گزارش نشد
Total withdrawal:
(%57)35/20 P=؛ (%42)65/27 I=
عوارض جانبي وخيم: 65/3=I
(1 مورد درد شديد در محل زگيل، 1 مورد خارش و سوزش شديد در محل زگيل و 1 مورد به دليل ادم و زخم در ناحيه پره پوس و گلنس نيازمند ختنه بود) 35/2= P
(1 مورد درد شديد، 1 مورد خارش شديد در محل زگيل)
Total WDAE:
(%8/2)35/1 P=؛ (%5/1)65/1 I=
Total AE:
(%66)30/23 P=؛ (%69)22/45 I=
حداقل 1 عارضه جانبي متوسط تا شديد
(%66)30/23=P ؛ (%52)62/34=I
سه عارضه جانبي كه بيشتر تكرار شدند:
واكنش در محل مصرف (خارش، درد و زخم در محل زگيل)
(معني دار نبود=P) %20=P ؛%4/15=I
اسهال
(معني دار نبود=P) %7/5=P ؛%5/18=I
عف

---